公元前216年春，汉尼拔主动出击，夺取了阿普利亚平原上的大型补给基地坎尼（Cannae）。

通过占领坎尼，汉尼拔将自己置于罗马人与其重要补给来源之间。

当罗马元老院在公元前216年恢复执政官选举时，他们任命盖乌斯·特伦提乌斯·瓦罗（Gaius Terentius Varro）和卢修斯·艾米利乌斯·保卢斯（Lucius Aemilius Paullus）为执政官。

与此同时，罗马人希望通过单纯的力量和人数获得胜利，组建了一支前所未有的大军，有人估计人数达到10万，但更可能在5万到8万之间。

罗马人及其盟军决心与汉尼拔对抗，向南 marched 至阿普利亚。

他们最终在奥菲杜斯河（Aufidus River）左岸找到了汉尼拔，并在距离其10公里（6英里）处扎营。

在这次战斗中，两支军队合并成一支，执政官必须每天轮流指挥。

根据利维（Livy）的记载，瓦罗是一位鲁莽而傲慢的人，而在战斗当天轮到他指挥。

这一记载可能对瓦罗有偏见，因为其主要来源波利比乌斯（Polybius）是保卢斯的贵族家庭的支持者，而瓦罗则不太显赫。

一些历史学家认为，军队的庞大规模要求两位将军分别指挥一翼。

这一理论得到了支持，因为在战斗后瓦罗幸存并被元老院赦免，这在他作为唯一负责的指挥官的情况下是很奇怪的。

汉尼拔利用罗马人急于作战的心理，引诱他们陷入陷阱，采用包围战术。

这一战术通过缩小作战区域消除了罗马人的人数优势。

汉尼拔将他最不可靠的步兵布置在中央，呈半圆形向罗马军队弯曲。

将他们置于两翼前方使他们有退路，诱使罗马军队跟随，而两翼的骑兵则与罗马骑兵交战。

汉尼拔的两翼由高卢（Gallic）和努米底亚（Numidian）骑兵组成。

罗马军团强行穿过汉尼拔的弱中心，但两翼的利比亚雇佣兵在这一动作中围住了罗马的侧翼。

汉尼拔的骑兵攻击势不可挡。汉尼拔的首席骑兵指挥官马哈巴尔（Maharbal）指挥右侧的机动努米底亚骑兵，打垮了与之对抗的罗马骑兵。

汉尼拔的伊比利亚（Iberian）和高卢重骑兵在左侧，由哈诺（Hanno）指挥，击败了罗马重骑兵，随后卡尔塔戈重骑兵与努米底亚骑兵从后方袭击罗马军团。

结果，罗马军队被完全包围，毫无逃脱的可能。

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由于这些出色的战术，汉尼拔成功包围并消灭了敌人的绝大部分，尽管他的兵力不足。

根据不同的来源，估计有5万到7万名罗马士兵被杀或俘获。

其中阵亡者包括罗马执政官卢修斯·艾米利乌斯·保卢斯（Lucius Aemilius Paullus）、前一年任职的两位执政官、两位财务官、48名军事 Tribune 中的29名以及额外的80名参议员。

在罗马元老院最多只有300人的情况下，这占到了治理机构的25%到30%。

这使得这场战役成为古罗马历史上最具灾难性的失败之一，也是人类历史上单日伤亡人数最多的血战之一。

坎尼（Cannae）之后，罗马人对与汉尼拔展开决战非常犹豫，更愿意通过消耗战削弱他，依赖内部线、补给和人力的优势。

因此，汉尼拔在战争的剩余时间里没有再在意大利进行重大战斗。

人们普遍认为，他拒绝将战争带到罗马的原因是迦太基在人员、金钱和物资（主要是攻城器械）上的支持不足。不论原因如何，这一选择促使马哈巴尔（Maharbal）说道：“汉尼拔，你知道如何赢得胜利，却不知道如何利用胜利。”

这场胜利导致意大利的许多地区加入了汉尼拔的阵营。

正如波利比乌斯（Polybius）所指出的：“坎尼的失败比之前的任何一次都更为严重，可以从罗马盟友的表现中看出；在那个命运攸关的日子之前，他们的忠诚未曾动摇，而现在则开始动摇，原因在于他们对罗马实力的绝望。”

在同一年，西西里岛的希腊城市被促使反抗罗马的政治控制，而马其顿国王菲利普五世则承诺支持汉尼拔，开启了第一次马其顿战争。

汉尼拔还与新任暴君锡拉库萨的希耶罗尼穆斯（Hieronymus of Syracuse）达成了联盟。

人们常常争辩说，如果汉尼拔得到了来自迦太基的适当物资增援，他可能会通过直接攻击罗马获得成功。

相反，他只能满足于征服那些仍然抵抗他的堡垒，而216年唯一另一个显着的事件是某些意大利领土的叛变，包括意大利第二大城市卡普阿（Capua），汉尼拔将其作为新的基地。

然而，只有少数他预期能获得的意大利城邦叛变投靠了他。

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意大利的战争陷入了战略僵局。

罗马人采用了法比乌斯（Fabius）教给他们的消耗战策略，他们最终意识到这是打败汉尼拔的唯一可行方式。

法比乌斯因此被称为“延误者”（Cunctator），因为他的政策是不与汉尼拔进行公开战斗，而是通过消耗战来获胜。

罗马人剥夺了汉尼拔进行大规模战斗的机会，而是通过多支小军队对他逐渐削弱的军队发动攻击，试图使他疲惫并制造内部不安。