1998年9月29日晚上里昂和克莱尔到达浣熊市。他们在加油站相遇后不久便因一场车祸被迫分开，里昂与克莱尔约定在警察局碰面。碰面后克莱尔发现2人被紧锁的门隔开无法汇合，于是各自找出口，在警局的地下车库下面下水道遇到了被变异的威廉追捕的女儿雪莉铂金，摆脱威廉后又遭遇艾隆斯。由于汉克带回来的情报得知威廉私藏的另一支G病毒样本的下落，安布雷拉公司命令艾隆斯留意威廉女儿和妻子的下落。他认为可以抓住雪莉从而获取G病毒样本线索，抓住雪莉艾隆斯用枪威胁克莱尔后绑走雪莉。无计可施克莱尔发现车库出口被锁住只得在警察局内寻找其他出口，同时绑走雪莉的艾隆斯得知G病毒样本在雪莉的挂坠中，挂坠被雪莉送给了克莱尔。于是艾隆斯只好通过警局内电话告知克莱尔并威胁她用挂坠交换雪莉。

等到克莱尔到达孤儿院后，发现艾隆斯早已被威廉感染死亡，并且带走了他的女儿雪莉，在追踪威廉的踪迹中克莱尔到达了地下实验室，经过一番曲折后找到了雪莉，但是发现雪莉已经被G病毒感染，在联系上雪莉妈妈安妮特后，前往蜂巢寻找G病毒解药拯救雪莉。

同一时间，里昂从另一侧进入了警局后发现了马文·布拉纳的尸体，之前克莱尔进入警局后，在得到了马文警官的帮助才顺利解开警局的各种密码锁，最后马文警官尸变克莱尔不得杀掉他。在一番曲折后里昂也成功的进入了警察局地下下水道，在这里他遇到了执行威斯克搜寻G病毒样本命令的艾达·王和威廉妻子安妮特·柏金。由于艾达欺骗里昂掩饰了自己真实的意图，里昂答应艾达帮她获取G病毒样本。在一番曲折后里昂在蜂巢研究所拿到了 G病毒样本，却遇到了变异的威廉。威廉怪异的形象让妻子安妮特心碎不已，一同合力击晕威廉后她告诉里昂艾达其实是来抢夺G病毒的，艾达背后的人才是造成这一切灾难的罪魁祸首，艾达用枪威胁里昂交出病毒，但在里昂递给她之前，安妮特朝她开枪射击。病毒样本掉入废墟中，艾达也掉入地下空洞生死不明。后续艾达其实被复活后已经获得超人力量的威斯克救下。无奈，里昂只得自行寻找其他出路。

另一边克莱尔找到疫苗，交给安妮特治好了雪莉的感染后安妮特重伤死亡，带着苏醒的雪莉突破重重困难后到达撤离的列车，最终在列车上里昂克莱尔重逢，在干掉挡路的威廉变异体后3人从郊区出口逃出蜂巢。然后三人又遭到安布雷拉‘USS狼群’小队的灭口追杀，在美军的‘回声六号’小队的保护下才成功的逃出浣熊市。

1998年9月30日夜间，吉尔苦寻了一天在上午不幸和她和失散的瑞贝卡无果后，只得自行前往梅门大桥寻找逃脱生路，在和前STARS队友佩顿汇合后，遭遇安布雷拉封锁，众人不得不躲避到教堂里面，没想到教堂里面有着众多的生化变异体：舔食者。在苏醒的爱丽丝帮助下众人总算有惊无险的逃出生天，在路上，他们接到了查尔斯·阿什福德博士的电话，请求帮忙寻找撤离失散的女儿安洁，并告知安布雷拉为了毁灭证据，会使用核弹毁灭整个浣熊市。众人只得返回学校寻找博士女儿，在去学校途中遇到了复仇女神追踪者，爱丽丝引开复仇女神后。众人艰难学校遇到了正好接到相同电话的安布雷拉生化对策反应部队U.B.C.S.的佣兵卡洛斯和尼古拉。在一番寻找过后，找到了安洁，并撤退到位于市政厅的临时停机坪。这时他们才发现这个停机坪是为了复仇女神撤离准备的，经过一番试探后，复仇女神马特恢复了意识后帮助爱丽丝他们夺取了直升机并撤离浣熊市。

1998年10月1日，日出之时核弹到达，毁灭了浣熊市。爱丽丝在飞机上由于冲击波的影响被一个钢管击中，失血过多死亡。幸存者们撤退后看到安布雷拉出动飞机带走了爱丽丝尸体，便猜测爱丽丝没有死。在几个月后爱丽丝重新在底得律研究所重新复活。在恢复记忆后杀出一条血路被吉尔和卡洛斯蒙混过关接应走。（其实这一切都是艾萨克博士的新计划）

浣熊市事件后，吉尔和克里斯汇合，后续一同创建了生化恐怖防御与评估联盟 BSAA，来搜集证据对抗安布雷拉。克莱尔则是加入了地球环保组织，致力动物和环境保护。里昂担任了政府部门的后勤人员，为政府效力的同时也在搜集安布雷拉的违法罪证。卡洛斯则加入了另一个雇佣兵集团。艾达王还在继续听命于安布雷拉为了瓦解世界反抗力量刺探各种情报。但是电影里面病毒的威力是更大的，很快席卷全球。后续，吉尔在一次行动中和克里斯失散，吉尔被俘，被安布雷拉带到阿拉斯加海底研究所，用于测试新型心控装置实验。而克里斯则是被安布雷拉关进洛杉矶监狱。

由于病毒的泛滥导致各国政府体系崩溃，在听说克里斯和吉尔的失联的消息后，克莱尔则是带领着一部分幸存者一边寻找哥哥克里斯一边在破败的美国国土上艰难求生，途中遇到了卡洛斯的加入一并求生。里昂则是前往阿拉斯加附近寻找吉尔线索。

“在这后面的剧情就完全和电影里面一样，没有任何改变。你注意一下一些关键剧情的时间点就可以了。”说罢，阿尔法便不再言语，静等李枫消化剧情。