哥伦布来后，印第安人在被驱逐的过程中，形成了血泪之路。在当地民兵的配合下，美国联邦正规军采取分进合击等战术，集中发起了1000多次不同规模的军事行动，到 1890年代基本上完成了灭绝印第安人的作战任务。1862年，林肯总统下令绞死了38个明尼苏达曼卡托地区的达可它人苏语部落的38个酋长。被绞死的人大部分是部落神职人员和政治领袖。

美国内战英雄，曾对叛乱南方各州实行“三光政策”的联邦军威廉·谢尔曼将军对此发表意见说：“如果我们今年多杀一点，那么明年要杀的人就少了一点——反正他们都得杀掉，或将他们作为穷光蛋的品种保留下来。”

美国历史学家在有关著作中叙述这段历史时写道：“美国向西、向南、向北叁个方面猛烈推进时，不仅排挤了阻止它前进的国家，并且残暴地粉碎了这些土地上原来的主人──印第安人的反抗。这种驱逐印第安人的行动是美国历史上最可耻的污点之一，而当时美国许多杰出的民主领袖也曾积极参加这种行动。”据美国一些学者在20世纪80年代末期到90年代初期依据史料重新做出的推算，当哥伦布1492年“发现”美洲新大陆时，美国所容纳的土地居住的印第安人总人口在3000万至一亿之间。到20世纪70年代，据美国官方统计，被迫分散聚在美国全国各穷乡僻壤的“保留地”里的印第安人总人口已不到80万人。而国土面积小得多的墨西哥还有1000多万。美国对本国贫困落后的弱势族群种族灭绝，使政府一举甩掉了本应承担的沉重的包袱和责任，又能无偿征用他们的多达几百万平方公里的地产和无以计数的自然资源，从而使美国毫无负担地发展经济。

令人遗憾的是：萌芽状态的美洲文明被毁灭，印第安人作为人类几大人种之一，整体被基本灭绝。然而，印第安人的反抗遭到来自几方面的镇压屠杀，美国军队不用说了，拥有铁路沿线土地的白人移民也毫不犹豫地杀印第安人，以保卫“自己的土地”。与此同时，为保证铁路建设的进度，铁路公司获得授权，可以组建自己的“军队”，称之为“保安”，也可称之为“私家军队”。与正规军不同的是，这些“军队”不穿美军军装，不领国家军饷，替铁路公司维护沿线的治安秩序。这些私家军队对印第安人的屠杀，一般不列政府统计的。不管上述哪一种屠杀行为，他们几乎都把印第安人描述为残暴野蛮的嗜血者，有时候还会展览白人死亡者的尸体以激起全体白人对印第安人的仇恨。至于被展览的白人尸体，其惨不忍睹状态是否有造假的成分已经被历史湮没了。因此，美国对于印第安人的方针大致可以分为几个层次：凡是有任何不满或反抗行为的，格杀勿论；凡是老老实实听话不反抗的，迁到保留区圈养起来。

大屠杀印第安人背后最主要的原因是土地。虽然美国政府也曾经在与印第安人签订的其他条约中规定，没有印第安人的同意，任何人都不得在印第安人土地上逗留或定居，但是，美国对于印第安人的违约处罚是严厉和加倍的，对于白人的违约，不管不顾反而变相鼓励。例如在某个印第安人保护区发现金矿，虽然金矿成色不高，但是白人立即蜂拥而入，并得到美国军队保护。印第安人对“黄色的石头”兴趣不大，反抗也没有丝毫作用。政府便强令印第安人将金矿土地“出售”，从此这片土地上，印第安人不得再涉足。除了针对印第安人土地的掠夺导致一系列屠杀外，另一个重要的原因就是，美国白人认为自己的文化是文明，而印第安人文化野蛮落后。因此，在种族灭绝的同时，对残留印第安人文化清洗也极为彻底地进行。

斯皮尔伯格担任制片的《西部风云》讲到，19世纪末期印第安人中开始流行一种“鬼舞”，美国人认为这种“鬼舞”是野蛮的迷信，还是战斗之前鼓舞士气的仪式等，总之，美国人认为这种“鬼舞”对美国有害，1881年下令禁止印第安人跳“鬼舞”，凡是不服从的都将受到严厉惩罚。一般历史学家认为，北美印第安人总数超过1000万，到19世纪末期，只剩下20多万，怎么辩护都难掩美国政府对待印第安人的野蛮灭绝行为。北美最大的苏族部落联盟，到20世纪后期只剩下大约4万人。